Poco después de asumir la presidencia, el 5 de marzo de 1969, hubo de hacer frente a una intentona de golpe de Estado, que logró desactivar.7 Desde entonces y hasta 1972 fue acaparando todos los poderes del Estado, terminando por imponer un régimen dictatorial, por el que fundió todos los partidos políticos del país en un partido único dirigido por él, al que denominó Partido Único Nacional de Trabajadores (PUNT), se proclamó presidente vitalicio y ejerció una intensa represión sobre sus opositores políticos.8
Careció de una ideología definida, aunque militó en un nacionalismo radical, se declaró formalmente marxista9 y alabó públicamente la figura de Adolf Hitler, autodefiniéndose como «marxista-hitleriano».109111213 Durante su dictadura se alejó de la exmetrópoli española y se acercó al bloque soviético.14
En 1979 fue derrocado mediante un golpe de Estado encabezado por su sobrino y jefe del sistema carcelario, Teodoro Obiang, y respaldado por tropas gabonesas y mercenarios marroquíes,15 siendo juzgado en un proceso público celebrado en el Cine Marfil de Malabo, condenado a muerte y ejecutado.16
Las continuas y graves violaciones de los derechos humanos cometidas por el régimen de Macías provocaron el exilio hacia los países vecinos (Nigeria, Camerún y Gabón) y Europa (España y Francia) de más de un tercio de la población total del país (alrededor de 150 000 personas).146147 Para 1973, ya había partido al exilio un 25 % de la población del país.41148 El país sufrió producto de esto una fuga de cerebros de la que no se ha recuperado, puesto que los intelectuales y profesionales calificados fueron el principal blanco. El investigador de derechos humanos Robert af Klinteberg, en un estudio de 1978 que examinó la represión del régimen en detalle, calificó esta situación como una política de «regresión cultural deliberada». El investigador cifró en su estudio el número de exiliados en al menos 101 000 personas, un 47 % de una población calculada en poco más de 215 000 personas por el Banco Mundial
El dictador prohibió el uso de lubricantes en la planta de energía de Malabo, asegurando que podía mantener la generación de electricidad con sus poderes mágicos
Para 1979, la represión de Macías afectaba incluso a sus más allegados, incluidos integrantes del clan Esangui.31
El 3 de agosto de 1979, su sobrino Teodoro Obiang Nguema organizó, con la ayuda de antiguos compañeros de armas encarcelados (Eulogio Oyó y otros), un golpe de estado que derrocó a Macías. Tras las refriegas militares que duraron una semana, el dictador se refugió en la selva, y allí fue detenido poco tiempo después.
Su sobrino, Teodoro Obiang, que acabaría siendo a su vez el nuevo dictador, le sometió a un juicio sumarísimo utilizando el Código de Justicia Militar español, en el que fue acusado, entre otras cosas, de genocidio, deportaciones masivas y apropiaciones indebidas. Fue condenado a muerte el 29 de septiembre de 1979 y fusilado inmediatamente.231
Hoy en día, Francisco Macías Nguema está considerado como uno de los líderes más cleptocráticos, sangrientos y crueles en la historia del África post-colonial. Ha sido comparado a Pol Pot por la naturaleza violenta, imprevisible y anti-intelectual de ambos regímenes.210